Malcolm Turner (Martin Lawrence), un agent du FBI spécialisé dans les déguisements. Cette fois-ci, Malcolm et son beau-fils adolescent, Trent (joué par Brandon T. Jackson), se retrouvent involontairement impliqués dans une enquête d'espionnage. Lorsque Trent est témoin d'un meurtre, il se retrouve en possession d'un objet clé qui contient des informations cruciales. Pour protéger Trent et résoudre l'enquête, Malcolm et Trent se retrouvent déguisés en femmes et inscrits dans une école d'arts de la scène réservée aux jeunes filles. Malcolm adopte son alter ego, Big Mama, tandis que Trent se transforme en une adolescente timide et introvertie. Les deux doivent donc naviguer dans le monde de l'adolescence féminine tout en cherchant à résoudre le mystère.